1987年，毛宁进入辽宁省歌剧院。1990年，毛宁南下广州发展并签约广州新时代影音公司。

1992年，发行首张个人音乐专辑《请让我的情感留在你身边》而正式出道；同年获广东省最受欢迎男歌手。

1993年春晚一曲《涛声依旧》让毛宁在全国出名 。

1994年，毛宁搭档杨钰莹组成“金童玉女”举办全国巡回演唱会；同年获“全国十大歌手奖”。

1995年，北上北京继续发展歌唱事业。

1997年，签约Sony Music与上海声像出版社。

1998年，在全国票选“四大歌王”中荣获“四大歌王”之首。

2000年11月，毛宁意外受伤，陷入了人生和事业的最低谷，蔡明一直默默陪伴在他的身边 。

2002年，参加上海国际电影节、长春国际电影节演出并在杨钰莹北京个人演唱会中担任嘉宾。

2003年，参演梁羽生古装武侠剧《萍踪侠影》并分饰黑白摩珂两个角色。

2004年，签约日本DAO音乐株式会社之21东方唱片公司。

2007年，受邀担任香港佛教文化产业--佛乐委员会委员。

2012年5月，发行音乐专辑《十二种毛宁》复出；出席 嫣然天使基金慈善晚宴，助力慈善事业；6月份，参加“六五”世界环境日文艺晚会；

8月份，参加香港2012新城国语力颁奖礼。

2013年，担任湖南卫视综艺节目《百变大咖秀》评委；参加安徽卫视歌唱竞技类节目《我为歌狂》；10月份，担任2013快乐男声宁桓宇帮帮唱对象。

2014年4月20日 毛宁现身杨钰莹广州演唱会并与其合体演唱《心雨》；8月份，毛宁首次跨界主持辽宁卫视全媒体音乐节目《梦想音乐节》。