1945年9月，中共中央华东局成立。机关驻山东省临沂市。随着解放战争形势的发展，中共中央华东局驻地逐渐南移。1949年5月机关驻地迁至上海市。

10月，中央任命饶漱石为第一书记，陈毅为第二书记。1952年8月，中央任命谭震林为第三书记，皖北、皖南合并成为安徽省。

1953年1月，苏北、苏南和南京市合并成为江苏省，南京市改为省辖市。

1953年后，中共中央华东局领导山东分局、上海市委和苏、皖、浙、闽四个省委。

1954年4月，中央政治局扩大会议决定撤销大区一级党政机构。11月，中共中央华东局停止对外办公。同月，经中央同意，中共中央上海局成立。

1960年11月，根据中央政治局决定，中共中央华东局重新开始办公。

1961年2月，根据中央决定，柯庆施任第一书记，曾希圣任第二书记，李葆华任第三书记。中共中央华东局领导上海市委和山东、江苏、浙江、安徽、江西、福建省委。

“文化大革命”开始后，受1967年1月夺权运动的冲击，中共中央华东局停止工作。