新石器时代睢宁县已有先民在此劳作、生息、繁衍。

商、周时期，县境北属下邳国，南属取虑国。秦时，南为取虑县，北为下邳县，隶属青州；汉时建睢陵县，与取虑县、下邳县并存（历东汉、三国、晋）；

南北朝时，取虑县并入睢陵县；隋时，睢陵县制撤消，县境北入下邳，南入泗州；金兴定二年（1218年）始置睢宁县，属南京路泗州。

建县距今792载，隶属迭有变更，县名称未变。

元朝，县境以睢城镇为中心，东到沙集、凌城，南至邱集，西南到李集，西至桃园、卓海、高楼、大王庙（卓海、高楼、大王庙于1950年划入安徽灵璧县），北部在现黄河故道以南地区，东北至皂河（1951年划入宿迁县）。

明朝，洪武十四年（1381），邳州南部14个社划入睢宁县。1949年10月后，睢宁县属苏北行署淮阴专员公署管辖；

1953年5月转归江苏省徐州专员公署，同年，原邳睢县所辖双沟、张圩、古邳、张集划入睢宁县。1956年后，县境趋于稳定。

县域东西长约75千米，南北宽约55千米，总面积1773平方千米，1983年3月实行市管县体制，睢宁县隶属徐州市。